In breve
- Il gruppo dello IEO guidato da Stefano Santaguida ha creato cloni di cellule umane esclusivamente aneuploidi per studiarne le vulnerabilità.
- Studi su Nature Communications e Cancer Discovery mostrano dipendenza dalla via RAF/MEK/ERK e aumento della degradazione di RNA e proteine nelle cellule aneuploidi.
- Farmaci che inducono danno al DNA e PARP-inibitori risultano efficaci su modelli in vitro e su campioni di pazienti aneuploidi.
Il gruppo coordinato dal Professor Stefano Santaguida, group leader del Laboratorio di integrità genomica all’Istituto Europeo di Oncologia e docente all’Università Statale di Milano, ha dimostrato che due classi di farmaci anticancro già in uso possono interferire con l’aneuploidia nelle cellule tumorali.
I risultati provengono da due ampi studi supportati dalla Fondazione AIRC e pubblicati su Nature Communications e Cancer Discovery. I ricercatori hanno prima sviluppato in laboratorio cellule di coltura con cariotipi esclusivamente aneuploidi, quindi hanno creato cloni di tali cellule per studiarne le vulnerabilità.
Dettagli dello studio pubblicato su Nature Communications
Lo studio intitolato, nella sua versione citata, Human aneuploid cells depend on the RAF/MEK/ERK pathway for overcoming increased DNA damage, evidenzia che le cellule aneuploidi dipendono dalla via RAF/MEK/ERK per superare l’aumentato danno al DNA. I ricercatori hanno utilizzato tecniche omiche tra cui sequenziamento del DNA, screening genomici e proteomica, oltre a microscopia ad alta risoluzione. Il lavoro è stato condotto in collaborazione con il laboratorio del Professor Uri Ben-David dell’Università di Tel Aviv e con centri come il National Cancer Institute di Bethesda, il Broad Institute del MIT e di Harvard, il Max Planck Institute for Molecular Genetics e il Centro di scienze genomiche dell’IIT di Milano.
Risultati del lavoro su Cancer Discovery
Il secondo articolo, intitolato Increased RNA and protein degradation is required for counteracting transcriptional burden and proteotoxic stress in human aneuploid cells, mostra che le cellule aneuploidi compensano lo squilibrio del cariotipo alterando il metabolismo di RNA e proteine. Gli studi indicano che queste cellule aumentano la degradazione di RNA e proteine per controbilanciare l’onere trascrizionale e lo stress proteotossico. Questo cambiamento rende le cellule aneuploidi più sensibili alla perturbazione dei meccanismi di degradazione.
Farmaci identificati come efficaci sui campioni aneuploidi
I ricercatori hanno scoperto che le cellule aneuploidi sono colpite sia da farmaci chemioterapici che inducono danno al DNA, sia dai PARP-inibitori, farmaci a bersaglio molecolare usati nelle terapie del tumore dell’ovaio e della mammella. I PARP-inibitori sono efficaci in presenza di mutazioni BRCA e altri deficit nei meccanismi di riparazione del DNA; negli esperimenti con le cellule aneuploidi generate in laboratorio è stata osservata sensibilità a queste classi di farmaci. I risultati ottenuti in vitro sono stati poi validati su campioni ottenuti da pazienti, rafforzando la possibilità di applicazione clinica.
Il Professor Santaguida ha dichiarato che l’aneuploidia è presente in circa il 90% dei tumori solidi e nel 75% dei tumori ematologici, e che tale caratteristica non era finora stata sfruttata clinicamente perché mancavano sistemi sperimentali per studiarla isolatamente. La dottoressa Marica Rosaria Ippolito, prima autrice dei due articoli e dottoranda della Scuola Europea di Medicina Molecolare, ha spiegato che l’uso combinato di approcci omici e microscopia ad alta risoluzione ha reso possibile l’identificazione delle vulnerabilità delle cellule aneuploidi.
Il lavoro suggerisce un possibile nuovo approccio terapeutico applicabile a diversi tipi di cancro aneuploide, con l’obiettivo di colpire selettivamente processi necessari alla sopravvivenza di queste cellule. Per informazioni di contatto è riportato il riferimento del Professor Stefano Santaguida, Dipartimento di Oncologia ed Emato-Oncologia, con le email STEFANO.SANTAGUIDA@UNIMI.IT e stefano.santaguida@ieo.it e il numero telefonico 02 94375074.
